Hospital das Clínicas FMUSPDivisão deAnatomia Patológica
Manual de patologia mamáriaRoteiros para formulação de laudos

Parte II · Lesões e diagnóstico morfológico · Capítulo 5

Neoplasia lobular e E-caderina

A neoplasia lobular é definida pela perda de coesão entre as células, causada pela inativação da E-caderina. A imuno-histoquímica para E-caderina e catenina p120 é uma das ferramentas mais úteis da patologia mamária, desde que se conheçam suas armadilhas.

5.1Neoplasia lobular

O termo neoplasia lobular reúne a hiperplasia lobular atípica e o carcinoma lobular in situ. São proliferações de células pequenas, uniformes e pouco coesas que preenchem e distendem os ácinos. Funcionam ao mesmo tempo como marcadores de risco e como precursoras não obrigatórias do carcinoma invasivo1.

Lóbulo com ácinos parcialmente preenchidos por células pequenas e uniformes.
Figura 5.1 Hiperplasia lobular atípica: células pequenas, uniformes e pouco coesas preenchendo parcialmente os ácinos de um lóbulo. HE. Acervo do autor.
Ácinos distendidos e preenchidos por células monótonas.
Figura 5.2 Carcinoma lobular in situ clássico: ácinos distendidos e totalmente preenchidos por células monótonas e dissociadas. HE. Acervo do autor.
VarianteCélulasArquiteturaSignificado
Hiperplasia lobular atípicaTipo A ou BPreenche menos de metade dos ácinos do lóbuloMarcador de risco
Carcinoma lobular in situ clássicoTipo A (1 a 1,5 vez um linfócito) ou B (até 2 vezes)Ácinos distendidos e preenchidosRisco e precursora
Carcinoma lobular in situ floridoClássicasÁcinos muito distendidos, sem estroma entre eles; pode ter necroseConduzido como CDIS
Carcinoma lobular in situ pleomórficoGrandes (≈ 4 vezes um linfócito), nucléolos evidentesPode ter necrose comedo e calcificaçõesConduzido como CDIS de alto grau

Tamanho das células segundo Dabbs et al., 20131; variantes não clássicas conforme o conjunto de dados ICCR, que trata o carcinoma lobular in situ florido e o pleomórfico com os mesmos elementos de laudo do CDIS3.

5.2E-caderina e o complexo caderina-catenina

A E-caderina é uma glicoproteína transmembrana de adesão, dependente de cálcio, codificada pelo gene CDH1 (16q22.1). Seu domínio intracitoplasmático se liga à catenina p120 e à β-catenina, que por sua vez se conecta à α-catenina e ao citoesqueleto de actina1.

Junção aderente: o que muda na célula lobular

Esquema didático baseado em Dabbs et al., 2013.

membrana espaço extracelular (célula vizinha) citoplasma E-caderina (5 domínios extracelulares, dependentes de cálcio) p120 β α actina p120 β e α-cateninas Célula ductal normal ou neoplásica E-caderina na membrana; p120 na membrana. Célula lobular (CDH1 inativado) E-caderina ausente ou aberrante;p120 acumulada no citoplasma. Gene CDH1 no cromossomo 16q22.1; a inativação é bialélica (mutação + perda de 16q, ou metilação).

Adaptado de Dabbs et al., 20131, figura 1.

Genética

Mutações truncantes idênticas de CDH1 no carcinoma lobular in situ e no invasivo do mesmo caso confirmam a relação precursora. As mutações são frequentes nos carcinomas lobulares e raras nos ductais (até 2% dos ductais têm mutação somática)1.

Perfil comum com a via de baixo grau

Neoplasia lobular e carcinoma lobular invasivo compartilham perda de 16q e ganho de 1q com os carcinomas ductais de baixo grau e o tubular; a diferença principal está na inativação da E-caderina1,2.

5.3Como usar E-caderina e p120

MarcadorLesão ductalLesão lobular
E-caderinaMembrana contínua e forteAusente; ou aberrante (fragmentada, fraca, granular, citoplasmática)
Catenina p120MembranaCitoplasma difuso: marcador positivo de fenótipo lobular
β-cateninaMembranaAusente da membrana

Padrão de E-caderina nos carcinomas lobulares invasivos

Em um estudo citado por Dabbs, até 15% dos carcinomas lobulares tinham alguma expressão de membrana, sempre aberrante.

0%25%50%75%100%Ausente (padrão típico)85%Aberrante (fragmentada, fraca, citoplasmática)15%

Adaptado de Dabbs et al., 20131. Os 85% representam o complemento dos 15% relatados.

Regras práticas

  1. Não pedir E-caderina quando a morfologia lobular é clássica no HE: a expressão aberrante pode confundir e não anula o diagnóstico.
  2. Usar E-caderina nos casos morfologicamente ambíguos (sólidos, com padrão misto, CDIS versus carcinoma lobular in situ).
  3. Quando a E-caderina é positiva mas a morfologia sugere lobular, acrescentar p120: citoplasma difuso confirma o fenótipo lobular.
  4. Expressão de membrana fraca, segmentar ou granular deve ser lida como aberrante, não como "positiva".
  5. A perda de E-caderina é necessária, mas não suficiente, para o diagnóstico de carcinoma lobular in situ pleomórfico1.

5.4Carcinoma lobular invasivo

O carcinoma lobular invasivo clássico é formado por células pequenas e pouco coesas que infiltram o estroma isoladamente ou em fileiras, frequentemente em padrão concêntrico ao redor de ductos, com reação estromal discreta. É quase sempre RE e RP positivo e HER2 negativo; a variante pleomórfica tem núcleos de alto grau e pode ser HER2-positiva1,2.

Células pequenas infiltrando o estroma em fileiras.
Figura 5.3 Carcinoma lobular invasivo clássico: células pequenas, pouco coesas, infiltrando o estroma em fileiras ("fila indiana"). HE. Acervo do autor.

Implicações práticas

  • O tamanho macroscópico costuma subestimar a extensão real.
  • As metástases linfonodais podem ser de células isoladas, difíceis de ver no HE; a imuno-histoquímica para citoqueratina ajuda em casos selecionados4.
  • Padrão de disseminação peculiar (peritônio, trato gastrintestinal, ovários).

Classificação molecular

No perfil de expressão gênica, os carcinomas lobulares clássicos foram luminais e muito semelhantes aos tubulares; os pleomórficos agruparam-se como HER2-positivos ou apócrinos moleculares2. Nas alterações de número de cópias de DNA, clássico e pleomórfico são bastante parecidos (aula do autor).

5.5Roteiro do laudo

Dados para laudo anatomopatológico · Neoplasia lobular e carcinoma lobular

Baseado em Dabbs et al.1 e no conjunto de dados ICCR3.

Tipo de lesão essencialHiperplasia lobular atípica, carcinoma lobular in situ clássico, florido ou pleomórfico; carcinoma lobular invasivo (clássico ou pleomórfico).
Variantes não clássicas: extensão, grau, necrose, margens essencialMesmos elementos do CDIS (capítulo 4).
Imuno-histoquímica utilizada recomendadoE-caderina e p120, com o padrão observado (ausente, aberrante, citoplasmático).
Associação com outras lesões recomendadoCDIS concomitante, lesões de células colunares, carcinoma invasivo.
Carcinoma lobular invasivo essencialSeguir o roteiro do carcinoma invasivo (capítulos 6 e 8) e dos biomarcadores (capítulos 12 a 14).

Referências

  1. Dabbs DJ, Schnitt SJ, Geyer FC, Weigelt B, Baehner FL, Decker T, et al. Lobular neoplasia of the breast revisited with emphasis on the role of E-cadherin immunohistochemistry. Am J Surg Pathol. 2013;37(7):e1-11. doi:10.1097/PAS.0b013e3182918a2b
  2. Weigelt B, Horlings HM, Kreike B, Hayes MM, Hauptmann M, Wessels LF, et al. Refinement of breast cancer classification by molecular characterization of histological special types. J Pathol. 2008;216(2):141-50. doi:10.1002/path.2407
  3. Fox SB, Webster F, Chen CJ, Chua B, Collins L, Foschini MP, et al. Dataset for pathology reporting of ductal carcinoma in situ, variants of lobular carcinoma in situ and low-grade lesions: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Histopathology. 2022;81(4):467-76. doi:10.1111/his.14725
  4. Cserni G, Brogi E, Cody HS, Deb R, Farshid G, O'Toole S, et al. Reporting of surgically removed lymph nodes for breast tumors: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting. Arch Pathol Lab Med. 2022;146(11):1308-18. doi:10.5858/arpa.2022-0060-RA

Manual de patologia mamária · Dr. Roberto Falzoni · Capítulo 5. Fotomicrografias: acervo do autor.