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Manual de patologia mamáriaRoteiros para formulação de laudos

Parte IV · Classificação molecular e biomarcadores · Capítulo 12

Receptores de estrógeno e progesterona

O receptor de estrógeno é o biomarcador mais antigo e mais importante do câncer de mama: define quem se beneficia de hormonioterapia, que é o tratamento sistêmico de cerca de três quartos das pacientes. Este capítulo percorre a origem dos pontos de corte, os sistemas de escore, os casos de expressão baixa e o significado do receptor de progesterona.

12.1Do ensaio bioquímico à imuno-histoquímica

Até o início dos anos 1990, o RE era medido por ensaio bioquímico de ligação (carvão-dextrano), em tecido congelado, com ponto de corte em torno de 10 a 20 fmol/mg de proteína. McCarty e colaboradores, em 1985, mostraram que a marcação nuclear por imuno-histoquímica, avaliada por um escore histoquímico, correlacionava-se com o ensaio bioquímico, com sensibilidade e especificidade entre 88% e 95%1. A partir daí a imuno-histoquímica substituiu o método bioquímico, mas faltava provar que ela previa a resposta ao tratamento.

1.982
carcinomas no estudo de Harvey que validou o RE por imuno-histoquímica (clone 6F11)3
86%
concordância com o ensaio bioquímico3
HR 0,47
para sobrevida livre de doença com RE positivo por IHQ, contra 0,71 (não significativo) pelo ensaio bioquímico, em pacientes com hormonioterapia3

Harvey e colaboradores escolheram o ponto de corte comparando todos os escores possíveis com a sobrevida livre de doença das pacientes tratadas com hormonioterapia. O melhor ponto foi um escore de Allred acima de 2, o que corresponde a apenas 1% a 10% de células fracamente positivas. Com esse critério, 71% dos tumores foram RE-positivos3. É daí que vem a ideia de que poucas células positivas já bastam para indicar benefício.

Concordância entre imuno-histoquímica central e ensaio bioquímico nos ensaios IBCSG VIII e IX

1.547 pacientes; a imuno-histoquímica previu o benefício tão bem quanto o ensaio bioquímico, e melhor para RP na pré-menopausa.

0%25%50%75%100%RE, pós-menopausa87,9%RE, pré-menopausa81,7%RP, pós-menopausa74,0%

Adaptado de Regan et al., 20066, e da compilação da diretriz ASCO/CAP de 201015.

12.2Sistemas de escore

Todos os sistemas combinam duas informações: a proporção de núcleos tumorais marcados e a intensidade da marcação. As diretrizes atuais pedem que o laudo informe a porcentagem e a intensidade; os escores compostos são opcionais16.

Escore de AllredEscore de proporção (EP)Escore de intensidade (EI)
0nenhuma célulanegativa
1menos de 1/100 (< 1%)fraca
21/100 a 1/10 (1% a 10%)moderada
31/10 a 1/3 (10% a 33%)forte
41/3 a 2/3 (33% a 66%)—
5mais de 2/3 (> 66%)—

Escore de Allred

Soma EP (0 a 5) + EI (0 a 3), resultando em 0 ou 2 a 8. Positivo se maior que 2, ponto de corte validado contra a sobrevida2,3.

Escore H (histoquímico)

Soma da porcentagem de células em cada intensidade multiplicada pela intensidade (1×% fraca + 2×% moderada + 3×% forte), de 0 a 300. Proposto por McCarty em 19851; usado como escala contínua no estudo ATAC11.

Escore Q (Quick score)

Variação que soma intensidade (0 a 3) e proporção em faixas (0 a 4 ou mais), usada em programas de qualidade e em estudos de fixação4,5.

Porcentagem e intensidade

Forma exigida pelas diretrizes ASCO/CAP: porcentagem de núcleos tumorais positivos e intensidade média (fraca, moderada ou forte)16.

Os estudos que validaram os ensaios usaram clones e pontos de corte diferentes. O quadro abaixo resume os principais, como apresentados na aula original14.

EstudoReceptorClonePonto de corte para "positivo"
Harvey, 1999RE6F11Allred > 2 (1% a 10% de células fracas)3
Regan 2006; Viale 2007 e 2008RE / RP1D5 / 1A61% a 9% (baixo) e ≥ 10% (alto)6,7,8
Cheang, 2006RESP1≥ 1%9
Phillips, 2007RE / RP1D5 + ER-2123 / PgR 1294Allred ≥ 310
Mohsin, 2004RPPgR 1294Allred > 2 (> 1% de células)12
Dowsett, 2008RE / RP6F11 / 312Escore H > 1 (≥ 1%) / ≥ 10%11
Carcinoma invasivo com núcleos marrons intensamente corados em praticamente todas as células tumorais; estroma azul.
Figura 12.1 Receptor de estrógeno com expressão nuclear forte em 100% das células do carcinoma invasivo: escore de proporção 5 e de intensidade 3 (Allred 8). Os núcleos do estroma, negativos, servem de contraste. Acervo do autor.

12.3Uma distribuição bimodal

Quando a técnica é bem padronizada, a maioria dos tumores fica nos extremos: ou não marca, ou marca forte e difusamente. Collins e colaboradores revisaram 825 carcinomas e encontraram 99,2% com escore de Allred 0 ou 7 a 8. Os poucos casos de marcação intermediária eram biópsias por agulha, várias com fixação inadequada13.

Distribuição do escore de Allred em 825 carcinomas

Marcação ausente em 19,0%; forte e difusa (escore 7 ou 8) em 80,1%; intermediária em menos de 1%.

0%25%50%75%100%Escore 0 (sem marcação)19,0%Escores 2 a 40,0%Escore 50,4%Escore 60,5%Escores 7 e 880,1%

Adaptado de Collins et al., 200513.

Distribuição dos escores de RE na série de Harvey (1.982 tumores)

Em vermelho, os escores considerados negativos (0 e 2). A série mostra mais casos intermediários, mas também concentra a maioria nos escores altos.

0%6%12%18%25%Escore de Allred 014,7%Escore de Allred 22,1%Escore de Allred 35,1%Escore de Allred 411,7%Escore de Allred 517,4%Escore de Allred 623,4%Escore de Allred 719,8%Escore de Allred 85,8%

Adaptado de Harvey et al., 19993, figura 2.

Implicação prática

Um tumor com marcação fraca e focal é a exceção, não a regra. Diante dele, verificar primeiro o controle interno, o tempo de fixação e o tipo de espécime. A diretriz de 2010 estimava que mais de 20% dos tumores RE-negativos em laboratórios locais tinham alguma expressão na revisão central15; no ensaio BIG 1-98, 73 de 105 tumores negativos localmente tinham mais de 10% de células positivas na revisão central7.

12.4Pontos de corte e categorias atuais

A diretriz ASCO/CAP de 2010 fixou o ponto de corte em 1%. A atualização de 2020 manteve esse limite, mas criou a categoria RE baixo positivo para os tumores com 1% a 10% de células marcadas, que devem ser relatados com um comentário padronizado15,16.

ResultadoCritérioComo relatar
Positivo> 10% dos núcleos tumorais (todo caso com ≥ 1% é considerado positivo)Porcentagem e intensidade.
Baixo positivo (somente RE)1% a 10%"RE baixo positivo", com o comentário recomendado.
Negativo< 1% ou 0%Informar o estado do controle interno.
Não interpretávelAmostra inadequada, controles sem marcação ou falha pré-analíticaIndicar o motivo e sugerir novo teste.

Para o RP, ≥ 1% de células positivas define positividade; a categoria "baixo positivo" se aplica apenas ao RE16.

12.5RE baixo positivo (1% a 10%)

Os tumores com 1% a 10% de RE são raros, entre 2% e 3% dos RE-positivos segundo a diretriz ASCO/CAP e entre 3% e 9% de todas as pacientes em outra revisão16,21. Biologicamente, a maior parte se parece mais com os tumores RE-negativos.

Tumores com RE positivo também pelo RNA mensageiro (ESR1), conforme a porcentagem na IHQ

465 carcinomas. Entre os tumores com 1% a 9% de RE, 48% tinham perfil basal e só 8% eram luminais B.

0%25%50%75%100%IHQ 1% a 9%24%IHQ 10%67%IHQ acima de 10%92%

Adaptado de Iwamoto et al., 201217.

Benefício da hormonioterapia

Em uma metanálise de 6 estudos (16.606 pacientes), as pacientes com RE de 1% a 9% tratadas com hormonioterapia evoluíram como as não tratadas18.

Resposta à quimioterapia

Em tumores HER2-negativos, o RE baixo associou-se a maior taxa de resposta patológica completa que o RE acima de 10%, e sobrevida semelhante à dos RE-negativos19.

Evolução das pacientes com RE/RP de 1% a 10% comparadas às com menos de 1%

1.424 pacientes HER2-negativas do Instituto Europeu de Oncologia. As diferenças não foram significativas.

RE/RP < 1%RE/RP 1% a 10%
0%25%50%75%100%Sobrevida livre de doença em 5 anos74%79%Sobrevida global em 5 anos86%90%

Adaptado de Balduzzi et al., 201420.

Por que ainda chamar de positivo?

Porque os dados disponíveis sugerem possível benefício e as pacientes continuam elegíveis para hormonioterapia. O comentário padronizado serve para que o oncologista saiba que se trata de um grupo heterogêneo, frequentemente com comportamento de tumor RE-negativo16.

12.6Receptor de progesterona

A expressão de RP depende da via do estrógeno; por isso o RP funciona como indicador de que essa via está ativa. Seu principal papel hoje é prognóstico: dentro dos tumores RE-positivos, a ausência ou a expressão baixa de RP indica pior evolução.

Benefício do tamoxifeno conforme o RP em tumores RE-positivos

Estudo de Estocolmo, 618 pacientes de baixo risco, seguimento mediano de 21 anos. Razão de taxas de recidiva, tamoxifeno versus controle (1 = sem benefício).

00,250,50,7511,251,5RE+ / RP+0,43RE+ / RP−0,87 (sem benefício significativo)

Adaptado de Nordenskjöld et al., 201623.

Recidiva após 5 anos conforme o nível de RP (estudo ATAC)

1.782 pacientes com receptores confirmados centralmente.

0%3%7%11%15%Quartil mais alto de RP2,6%Quartil mais baixo de RP13,2%

Adaptado de Dowsett et al., 200811.

HR 3,17
para morte por câncer de mama com RP ausente em tumores RE-positivos e linfonodo-negativos22
> 20%
de RP: ponto de corte que melhor separou luminal A de luminal B24,26
10%
ponto de corte ótimo em biópsia por agulha numa coorte de 1.924 casos25

Pontos de corte de RP

Positividade continua definida por ≥ 1%16. Os limites prognósticos (10% ou 20%) aparecem em vários estudos, mas não estão validados para decisão clínica. Por isso o laudo deve informar a porcentagem exata, e não apenas "positivo".

12.7O fenótipo RE-negativo / RP-positivo

Como o RP depende do RE, um tumor RE-negativo e RP-positivo é biologicamente improvável. A maioria desses resultados é atribuída a RE falso negativo ou RP falso positivo30.

Frequência do fenótipo RE− / RP+ em séries grandes

Fenótipo raro em todas as séries.

0%1%2%3%5%Shen 2015 (5.374 casos)2,30%Dou 2024, SEER (72.666)0,90%Zheng 2022, SEER, HER2− (97.527)0,76%

Shen et al., 201527; Dou et al., 202429; Zheng et al., 202228.

Antes de liberar um RE− / RP+

  • Repetir o RE, de preferência em outro bloco ou outra amostra; a diretriz de 2010 recomenda novo teste nesse fenótipo15.
  • Em um estudo com três plataformas comerciais, os casos RE− / RP+ não se repetiram de uma plataforma para outra, sugerindo artefato31.
  • Nos casos confirmados e HER2-negativos, o comportamento se aproxima do dos tumores RE− / RP−, com perfil frequentemente basal28.

12.8Roteiro do laudo

Dados para laudo anatomopatológico · Receptores de estrógeno e progesterona

Conforme a diretriz ASCO/CAP de 202016.

RE: porcentagem de núcleos essencialValor numérico (por exemplo, 95%).
RE: intensidade média essencialFraca, moderada ou forte.
RE: interpretação essencialPositivo, baixo positivo (1% a 10%), negativo ou não interpretável.
RP: porcentagem e intensidade essencialValor numérico; positivo se ≥ 1%.
Controle interno essencialPresente e positivo, ou ausente, nos casos com 0% a 10%.
Escore de Allred ou escore H recomendadoOpcional, como informação complementar.
Clone e plataforma recomendadoCapítulo 11.
Dados pré-analíticos essencialFixador, tempo de fixação e isquemia fria (capítulo 2).
Dados para laudo anatomopatológico · Comentário para RE de 1% a 10%

Texto recomendado pela diretriz ASCO/CAP16, em tradução livre:

"O câncer nesta amostra tem nível baixo (1% a 10%) de expressão de RE por imuno-histoquímica. Os dados sobre o benefício global da hormonioterapia em pacientes com expressão baixa de RE são limitados, mas sugerem possível benefício; por isso essas pacientes são consideradas elegíveis para tratamento endócrino. Há dados que sugerem que carcinomas invasivos com esse resultado são heterogêneos em comportamento e biologia e frequentemente têm perfis de expressão gênica mais semelhantes aos dos tumores RE-negativos."

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Manual de patologia mamária · Dr. Roberto Falzoni · Capítulo 12.