Hospital das Clínicas FMUSPDivisão deAnatomia Patológica
Manual de patologia mamáriaRoteiros para formulação de laudos

Parte V · Imunologia, testes moleculares e novas fronteiras · Capítulo 17

Testes multigênicos

Os testes multigênicos estimam o risco de recidiva e o benefício da quimioterapia nos carcinomas RE+/HER2− iniciais. Grandes ensaios prospectivos mostraram que a maioria dessas pacientes pode dispensar a quimioterapia. O patologista escolhe o bloco, garante a qualidade da amostra e, onde o teste não está disponível, oferece alternativas baseadas na imuno-histoquímica.

69%
das pacientes RE+/HER2− N0 do TAILORx tinham escore intermediário (11–25) e não ganharam com a quimioterapia após os 50 anos1
46%
das pacientes de alto risco clínico poderiam dispensar a quimioterapia com o MammaPrint3
71%
dos pedidos de Oncotype DX poderiam ser evitados pelas equações de Magee, com 98% de acerto8

17.1Para que servem

Os perfis de expressão gênica medem sobretudo três módulos biológicos: receptor de estrógeno, HER2 e proliferação. Seu valor prognóstico vem principalmente da proliferação13. No carcinoma RE+/HER2−, eles separam tumores de baixo risco, nos quais a hormonioterapia basta, dos que se beneficiam da quimioterapia6,12.

TestePrincípioResultadoEnsaio prospectivo
Oncotype DXRT-PCR de 21 genes (16 de câncer, 5 de referência) em tecido parafinadoRecurrence Score 0–100TAILORx (N0)1, RxPONDER (N1)2
MammaPrintAssinatura de 70 genesRisco genômico baixo ou altoMINDACT (N0–N1)3
Outros (Prosigna, EndoPredict, Breast Cancer Index)Expressão gênica, isolada ou combinada com tamanho e linfonodosRisco de recidivaValidação retrospectiva em ensaios; aceitos pela ESMO12

Influência no estadiamento

No AJCC 8ª edição, tumores RE+/HER2−/N0 com Recurrence Score < 11 passam ao estádio prognóstico I, qualquer que seja o T; o mesmo vale para o baixo risco do MammaPrint11 (capítulo 8).

17.2Oncotype DX: TAILORx e RxPONDER

Distribuição do Recurrence Score no TAILORx

9.719 pacientes RE+/HER2−, linfonodo-negativas.

RS 0–10: 1619 (17%)RS 11–25: 6711 (69%)RS 26–100: 1389 (14%)

Sparano et al., 20181.

Escore intermediário (11–25): a quimioterapia não acrescentou

Desfechos em 9 anos, 6.711 pacientes randomizadas.

Hormonioterapia isoladaQuimio + hormonioterapia
0%25%50%75%100%Livre de doença invasiva83,3%84,3%Livre de recidiva a distância94,5%95,0%Sobrevida global93,9%93,8%

Sparano et al., 20181. Razão de riscos para doença invasiva 1,08 (IC 0,94–1,24).

Exceção: mulheres até 50 anos com RS 16–25

Redução absoluta da recidiva a distância com quimioterapia (pontos percentuais).

02468RS 16–20, 5 anos0,8RS 16–20, 9 anos1,6RS 21–25, 5 anos3,2RS 21–25, 9 anos6,5

Sparano et al., 20181. Parte desse benefício pode refletir supressão ovariana induzida pela quimioterapia.

RxPONDER: 1–3 linfonodos positivos e RS ≤ 25

Sobrevida livre de doença invasiva em 5 anos, 5.018 pacientes.

Hormonioterapia isoladaQuimio + hormonioterapia
0%25%50%75%100%Pós-menopausa91,9%91,3%Pré-menopausa89,0%93,9%

Kalinsky et al., 20212. Pré-menopausa: HR 0,60; pós-menopausa: HR 1,02. O benefício relativo não aumentou com o escore.

Em resumo

  • N0, pós-menopausa ou > 50 anos: RS ≤ 25 dispensa quimioterapia; RS ≥ 26 indica1.
  • N0, ≤ 50 anos: RS ≤ 15 dispensa; 16–25 tem benefício pequeno a moderado1.
  • N1 (1–3 linfonodos), pós-menopausa: RS ≤ 25 dispensa2.
  • N1, pré-menopausa: benefício da quimioterapia independentemente do RS ≤ 252.

17.3MammaPrint: MINDACT

Desenho

6.693 mulheres com risco clínico (Adjuvant! Online modificado) e genômico (70 genes). Nos casos discordantes, a quimioterapia foi decidida por um dos dois riscos, por sorteio3.

Resultado

Em 1.550 pacientes (23,2%) com alto risco clínico e baixo risco genômico, a sobrevida livre de metástase em 5 anos sem quimioterapia foi de 94,7%, 1,5 ponto percentual abaixo da obtida com quimioterapia3.

17.4Risco tardio e ferramentas integradas

Recidiva a distância entre 5 e 20 anos, após 5 anos de hormonioterapia

Risco acumulado por tamanho e estado linfonodal, 62.923 mulheres RE+.

T1T2
0%15%30%45%60%N013%19%N1–320%26%N4–934%41%

Pan et al., 20177. A recidiva ocorreu em ritmo constante ao longo de todo o período.

Grau e Ki-67 somam pouco ao TN

Dado o tamanho e o estado linfonodal, grau e Ki-67 tiveram valor independente moderado; RP e HER2 não foram preditivos. Em T1N0, o risco de recidiva a distância de 5 a 20 anos foi de 10%, 13% e 17% para graus 1, 2 e 37.

RSClin e RSClinN+

Integram o RS com grau, tamanho e idade. O RSClin estimou o risco observado em 10 anos com concordância de 0,9624. O RSClinN+, para N1, estimou benefício absoluto de quimioterapia de < 0,1% a 21,5% na pós-menopausa5. O grau e o tamanho informados pelo patologista entram diretamente no cálculo.

17.5Alternativas de baixo custo

As equações de Magee estimam o Recurrence Score a partir de dados do laudo. A ME1 usa escore de Nottingham, tamanho, RE, RP, HER2 e Ki-67 semiquantitativos; a ME2 dispensa o Ki-67; a ME3 usa apenas a imuno-histoquímica. São gratuitas e úteis em locais com poucos recursos9.

Algoritmo de decisão de Magee

  • Todas as equações < 18 ou ≥ 31: não enviar para Oncotype DX.
  • Escores entre 18 e 25: não enviar se o escore de mitoses for 1.
  • Em 205 casos, 146 (71%) foram classificados como “não enviar”, com 98% de acerto8.
  • Economia estimada de US$ 280.000 a 300.000 por 100 pedidos8,9.

Ki-67 e Recurrence Score

Em revisão sistemática, 16 de 18 estudos encontraram correlação positiva ou fracamente positiva entre Ki-67 e RS. O Ki-67 dá informação útil, mas não substitui o teste nos escores intermediários10 (capítulo 14).

ME3 prediz pCR na neoadjuvância

Taxa estimada de pCR em RE+/HER2−.

0%10%20%30%40%ME3 < 180%ME3 18–255%ME3 > 25 a < 3114%ME3 ≥ 3138%

Bhargava e Dabbs, 20239. Valores publicados: 0%, < 5%, 14% e 35–40%; o gráfico usa 5% e o ponto médio 37,5%.

17.6O papel do patologista

Antes de enviar

  • Confirmar RE+, HER2− e o tipo histológico; tumores triplo-negativos ou HER2+ não são candidatos12.
  • Escolher o bloco com maior proporção de carcinoma invasivo, evitando áreas extensas de CDIS, necrose ou alterações de biópsia prévia.
  • Em tumores multifocais com morfologia diferente, discutir qual foco testar.
  • Considerar as equações de Magee como triagem quando o acesso ao teste é limitado.

Interpretar com o laudo

  • Resultado discordante da morfologia (por exemplo, RS alto em carcinoma tubular) merece revisão do bloco e da histologia.
  • O teste não substitui o tamanho, o grau e os linfonodos; as ferramentas integradas usam os dois4.
  • A qualidade do resultado depende do controle pré-analítico, como para RE e HER2 (capítulo 2).

17.7Roteiro do laudo

Dados para laudo anatomopatológico · Teste multigênico

Baseado na ESMO12, nos ensaios TAILORx1, RxPONDER2 e MINDACT3.

Indicação essencialRE+, HER2−, N0 ou 1–3 linfonodos positivos; tipo histológico.
Bloco enviado essencialIdentificação, proporção estimada de carcinoma invasivo e presença de CDIS ou necrose.
Teste e resultado essencialNome do teste, valor (por exemplo, RS) e categoria de risco do laboratório executor.
Dados para ferramentas integradas essencialGrau de Nottingham, tamanho do componente invasivo, número de linfonodos positivos.
Equações de Magee opcionalME1–ME3 e escore de mitoses, quando usadas como triagem.

Referências

  1. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):111-21. doi:10.1056/NEJMoa1804710
  2. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, Meric-Bernstam F, Albain KS, Hayes DF, et al. 21-gene assay to inform chemotherapy benefit in node-positive breast cancer. N Engl J Med. 2021;385(25):2336-47. doi:10.1056/NEJMoa2108873
  3. Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, Slaets L, Viale G, Delaloge S, et al. 70-gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(8):717-29. doi:10.1056/NEJMoa1602253
  4. Sparano JA, Crager MR, Tang G, Gray RJ, Stemmer SM, Shak S. Development and validation of a tool integrating the 21-gene recurrence score and clinical-pathological features to individualize prognosis and prediction of chemotherapy benefit in early breast cancer. J Clin Oncol. 2021;39(6):557-64. doi:10.1200/JCO.20.03007
  5. Pusztai L, Hoag JR, Albain KS, Barlow WE, Stemmer SM, Meisner A, et al. Development and validation of the RSClinN+ tool to predict prognosis and chemotherapy benefit for hormone receptor-positive, node-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2025;43(8):919-28. doi:10.1200/JCO-24-01507
  6. Piccart MJ, Kalinsky K, Gray R, Barlow WE, Poncet C, Cardoso F, et al. Gene expression signatures for tailoring adjuvant chemotherapy of luminal breast cancer: stronger evidence, greater trust. Ann Oncol. 2021;32(9):1077-82. doi:10.1016/j.annonc.2021.05.804
  7. Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, et al. 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-46. doi:10.1056/NEJMoa1701830
  8. Bhargava R, Clark BZ, Dabbs DJ. Breast cancers with Magee equation score of less than 18, or 18-25 and mitosis score of 1, do not require Oncotype DX testing: a value study. Am J Clin Pathol. 2019;151(3):316-23. doi:10.1093/ajcp/aqy148
  9. Bhargava R, Dabbs DJ. The story of the Magee equations: the ultimate in applied immunohistochemistry. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2023;31(7):490-9. doi:10.1097/PAI.0000000000001065
  10. Mooghal M, Khan MAA, Samar MR, Shaikh H, Valimohammad AT, Idrees R, et al. Association between Ki-67 proliferative index and Oncotype-Dx recurrence score in hormone receptor-positive, HER2-negative early breast cancers: a systematic review of the literature. Breast Cancer (Auckl). 2024;18:11782234241255211. doi:10.1177/11782234241255211
  11. Giuliano AE, Connolly JL, Edge SB, Mittendorf EA, Rugo HS, Solin LJ, et al. Breast cancer — major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017;67(4):290-303. doi:10.3322/caac.21393
  12. Loibl S, André F, Bachelot T, Barrios CH, Bergh J, Burstein HJ, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024;35(2):159-82. doi:10.1016/j.annonc.2023.11.016
  13. Wirapati P, Sotiriou C, Kunkel S, Farmer P, Pradervand S, Haibe-Kains B, et al. Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res. 2008;10(4):R65. doi:10.1186/bcr2124

Manual de patologia mamária · Dr. Roberto Falzoni · Capítulo 17.