Hospital das Clínicas FMUSPDivisão deAnatomia Patológica
Manual de patologia mamáriaRoteiros para formulação de laudos

Parte V · Imunologia, testes moleculares e novas fronteiras · Capítulo 18

Avaliação após terapia neoadjuvante

Depois da terapia neoadjuvante, o laudo deixa de descrever apenas um tumor e passa a medir a resposta. A presença ou ausência de doença residual, sua quantidade (RCB) e o estado dos linfonodos definem o prognóstico e indicam a terapia adjuvante. O capítulo segue o conjunto de dados ICCR para o contexto neoadjuvante.

HR 0,48
para evento com pCR (ypT0/is ypN0) em 11.955 pacientes3
32,5%
de RCB-0 em 5.161 pacientes; 15,6% tinham RCB-III5
25 blocos
no máximo, incluindo 5 na maior dimensão, bastam para documentar pCR1

18.1Resposta patológica completa

A definição adotada pelo ICCR e pelos ensaios é ausência de carcinoma invasivo residual na mama e nos linfonodos: ypT0 ypN0 ou ypTis ypN0. O carcinoma in situ residual não exclui pCR, mas deve ser relatado1,2.

É pCR

  • ypT0 ypN0: nenhum carcinoma residual.
  • ypTis ypN0: apenas carcinoma in situ residual.
  • Linfonodos com fibrose e sinais de resposta, sem tumor viável.

Não é pCR

  • Qualquer carcinoma invasivo residual, mesmo < 1 mm.
  • Invasão linfovascular isolada, sem tumor no estroma1.
  • Apenas células tumorais isoladas no linfonodo: ypN0(i+)1.

A definição importa

Razão de riscos para sobrevida livre de evento com pCR, por definição.

00,20,40,60,81,01,2ypT0 ypN00,44 (IC 0,39–0,51)ypT0/is ypN0 (padrão)0,48 (0,43–0,54)ypT0/is, axila ignorada0,6 (0,55–0,66)

Cortazar et al., 2014 (CTNeoBC)3. Quanto menor, maior o benefício; ignorar a axila enfraquece a associação.

O valor prognóstico da pCR depende do subtipo

Razão de riscos para sobrevida livre de evento.

00,20,40,60,81,01,2Triplo-negativo0,24 (0,18–0,33)HER2+/RH− com trastuzumabe0,15 (0,09–0,27)Todas as pacientes0,48 (0,43–0,54)

Cortazar et al., 20143. Associação mais fraca nos tumores RH+ de baixo grau.

18.2Macroscopia e amostragem

Antes de cortar

  • A requisição deve informar que houve terapia neoadjuvante; sem isso, a peça pode ser subamostrada1.
  • Informações pré-tratamento: tamanho e localização na imagem, clipe, tipo, grau, RE, RP, HER2, Ki-67 e biópsia axilar.
  • Localizar o clipe (radiografia da peça) e o sítio tumoral pré-tratamento.

Amostragem dirigida

  • Amostragem sistemática guiada pela correlação radiológico-patológica é preferível à inclusão exaustiva1,2.
  • Registrar imagem das fatias (radiografia, foto ou desenho) e usá-la como mapa dos blocos1.
  • Amostrar toda a área ocupada pelo tumor na imagem pré-tratamento, não só a lesão visível: a resposta costuma ser em ilhas dispersas.
  • Até 25 blocos, com 5 cobrindo a maior dimensão, costumam bastar para documentar pCR1.

Leito tumoral não encontrado

Se a área do clipe ou o leito tumoral microscópico (fibrose frouxa, vasos proeminentes, histiócitos, hemossiderina, reação ao clipe) não estiverem nas lâminas, reexaminar a peça com a imagem e incluir novos blocos antes de concluir por pCR1.

18.3Duas medidas do tumor residual

Mesmo leito, duas medidas com finalidades diferentes

Ambas são elementos essenciais no conjunto ICCR.

Leito tumoral fibróticod1 × d2Medida TNM (ypT)Maior foco contíguo de carcinoma invasivo,sem a fibrose entre os focos, em mmÁrea RCB (d1 × d2)Duas maiores dimensões da área que contémo carcinoma residual, incluindo a fibroseentre os focos, em um único leito tumoral

Baseado em Bossuyt et al., 20241.

Na mama

  • ypT: maior foco contíguo, sem fibrose entre os focos, ao milímetro1.
  • RCB: d1 × d2 da área com carcinoma residual, incluindo a fibrose intercalada.
  • Focos satélites do carcinoma lobular não entram no tamanho TNM; o crescimento ao longo do tecido fibroso, geralmente sim1.
  • Necrose e mucina sem células viáveis adjacentes não são medidas.

No linfonodo

  • ypN: maior depósito contíguo de células tumorais, sem fibrose; define micro vs. macrometástase1,6.
  • RCB: extensão da maior metástase, incluindo fibrose intercalada.
  • Para o RCB, contar também os linfonodos com micrometástase e células isoladas; o número pode diferir do usado no ypN1.
  • Relatar efeito do tratamento em linfonodos com e sem tumor residual (capítulo 9).
  • Linfonodo marcado antes do tratamento: identificar e relatar14.

18.4Residual Cancer Burden (RCB)

O RCB é o método preferido para quantificar a doença residual2 e é elemento essencial quando a neoadjuvância incluiu quimioterapia1. Combina o leito residual (d1, d2), a celularidade do câncer e a fração in situ com o número de linfonodos positivos e o tamanho da maior metástase.

Fórmula

finv = (1 − %CIS/100) × (%CA/100)
dprim = √(d1 × d2)
RCB = 1,4 × (finv × dprim)0,17 + [4 × (1 − 0,75LN) × dmet]0,17

Classes: RCB-0 = 0 (pCR) · RCB-I > 0 a 1,36 · RCB-II > 1,36 a 3,28 · RCB-III > 3,284. %CA é a celularidade média do câncer (invasivo + in situ) no leito; %CIS é a parte desse câncer que é in situ.

Calculadora do RCB

Fórmula de Symmans et al., 2007. Uso didático: confira o resultado na calculadora oficial do MD Anderson Cancer Center antes de laudar.

RCB ——

Sobrevida livre de evento por classe de RCB

Estimativas de Kaplan-Meier publicadas aos 3, 5 e 10 anos; 5.161 pacientes de 12 coortes.

40%50%60%70%80%90%100%012345678910Anos após a cirurgiaSobrevida livre de evento949188RCB-0918680RCB-I827465RCB-II665845RCB-III

Reproduzido dos valores de Yau et al., 20225, figura 2C. Os pontos são as estimativas publicadas, ligados por segmentos retos; não é a curva completa.

Na série original

  • RCB-I (17% das pacientes) teve o mesmo prognóstico que a pCR4.
  • RCB-III (13%) teve mau prognóstico independentemente do estado dos receptores e da hormonioterapia4.
  • Nos tumores RH+/HER2−, RCB-0 e RCB-I tiveram sobrevida semelhante (HR 0,97)5.

RCB contínuo: risco por unidade, por subtipo

Razão de riscos ajustada para evento.

00,511,522,53RH+/HER2−1,52 (1,36–1,69)RH+/HER2+1,66 (1,45–1,90)Triplo-negativo1,93 (1,74–2,13)HER2+/RH−2,09 (1,73–2,53)

Yau et al., 20225, tabela 2.

Distribuição das classes de RCB por subtipo

Porcentagem de pacientes em cada classe.

RCB-0RCB-IRCB-IIRCB-III
0%25%50%75%100%Triplo-negativo (1.774)43,4%12,0%33,3%11,4%HER2+/RH− (572)65,7%11,7%17,5%HER2+/RH+ (858)36,5%20,1%33,9%9,6%RH+/HER2− (1.957)11,1%10,8%52,9%25,2%Todas (5.161)32,5%12,8%39,1%15,6%

Yau et al., 20225, tabela 1.

18.5Padrões de resposta e armadilhas

Quimioterapia vs. hormonioterapia

Após 3 meses de letrozol, 31 de 53 tumores (58%) tinham cicatriz central, contra 2 de 50 (4%) após quimioterapia; a quimioterapia produziu mais respostas completas e padrão de células dispersas7. Na resposta endócrina, a celularidade cai no centro e o tumor viável fica na periferia.

Grau após o tratamento

O grau mudou em 31% dos 320 casos: redução em 24% e aumento em 7%. O grau pós-tratamento (yG3) associou-se a pior sobrevida, mas não foi independente na análise multivariada10. O ICCR recomenda graduar todo carcinoma invasivo residual1.

Mudança do grau após quimioterapia neoadjuvante

320 casos com grau pré e pós-tratamento.

0%25%50%75%100%Grau mantido (221)69,1%Grau reduzido (78)24,4%Grau aumentado (21)6,6%

Zombori et al., 202410.

Carcinoma intralinfático residual

  • Carcinoma residual apenas em vasos linfáticos ocorreu em 4% de 146 pacientes; quase todas tinham linfonodos positivos8.
  • Óbito em 55% das pacientes com padrão intralinfático puro ou predominante, contra 13% das demais8.
  • Em série posterior (1,5% dos casos consecutivos), o desfecho foi melhor, mas houve óbitos em pacientes linfonodo-negativas: o padrão não deve ser classificado como pCR9.
  • D2-40 marca bem o endotélio linfático no tecido tratado; atenção à marcação de células mioepiteliais (capítulo 7)8.

Biomarcadores após o tratamento

RE, RP e HER2 devem ser feitos na biópsia pré-tratamento. A repetição rotineira no tumor residual não é recomendada; pode ser considerada quando há doença residual abundante e é indicada quando a morfologia sugere subtipo diferente do da biópsia. Mudança do RE ocorre em 13–18% dos casos em metanálise, nos dois sentidos1,2. Tumores RE-baixo (1–10%) tiveram mais pCR que os RE > 10%, mas prognóstico semelhante ao dos RE-negativos13.

18.6Por que o laudo decide o tratamento

Doença invasiva residual, na mama ou na axila, é hoje o critério de entrada para terapias adjuvantes intensificadas. Um laudo que perde um foco residual, ou que chama de pCR um ypN0(i+), retira a paciente desses tratamentos.

Terapia adjuvante guiada pela doença residual

Proporção livre de evento nos ensaios que incluíram apenas pacientes sem pCR.

Tratamento padrãoTerapia intensificada
0%25%50%75%100%KATHERINE · livre de doença invasiva, 3 anos77,0%88,3%CREATE-X · livre de doença, 5 anos67,6%74,1%CREATE-X triplo-negativo · livre de doença56,1%69,8%CREATE-X · sobrevida global, 5 anos83,6%89,2%

KATHERINE (HER2+, T-DM1 vs. trastuzumabe)11 e CREATE-X (HER2−, capecitabina vs. controle)12.

18.7Roteiro do laudo

Dados para laudo anatomopatológico · Carcinoma invasivo após terapia neoadjuvante

Elementos do conjunto de dados ICCR para o contexto neoadjuvante1, com as recomendações do grupo internacional2.

Informação clínica essencialTipo de terapia neoadjuvante; achados e biomarcadores pré-tratamento; clipe.
Sítio tumoral pré-tratamento identificado essencialClipe, leito tumoral microscópico ou mapa de blocos; essencial quando não há carcinoma residual.
Resposta patológica essencialpCR (ypT0 ypN0) / pCR com CDIS (ypTis ypN0) / carcinoma residual / só invasão linfovascular / só células isoladas: não pCR.
Tamanho TNM essencialMaior foco contíguo invasivo, sem fibrose, em mm (≤ 1 mm ou medida).
Dimensões da área RCB essenciald1 × d2 do leito com carcinoma residual, incluindo fibrose.
Celularidade essencial% de câncer no leito e % desse câncer que é in situ.
Número de focos e tipo essencialFocos distintos com tipo, grau e receptores próprios são medidos separadamente.
Grau pós-tratamento essencialOu não avaliável pelas alterações do tratamento.
Linfonodos essencialNúmero examinado e positivo; maior depósito sem fibrose (ypN) e extensão com fibrose (RCB); efeito do tratamento; linfonodo marcado.
RCB: escore e classe essencialQuando houve quimioterapia e a calculadora estiver disponível.
Invasão linfovascular, margens, CDIS essencialComo no carcinoma não tratado.
RE, RP, HER2 pós-tratamento quando feitosDoença residual abundante ou morfologia de subtipo diferente.
Estadiamento ypTNM essencialAJCC 8ª / UICC TNM8, com prefixo y.

Referências

  1. Bossuyt V, Provenzano E, Symmans WF, Webster F, Allison KH, Dang C, et al. A dedicated structured data set for reporting of invasive carcinoma of the breast in the setting of neoadjuvant therapy: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Histopathology. 2024;84(7):1111-29. doi:10.1111/his.15165
  2. Provenzano E, Bossuyt V, Viale G, Cameron D, Badve S, Denkert C, et al. Standardization of pathologic evaluation and reporting of postneoadjuvant specimens in clinical trials of breast cancer: recommendations from an international working group. Mod Pathol. 2015;28(9):1185-201. doi:10.1038/modpathol.2015.74
  3. Cortazar P, Zhang L, Untch M, Mehta K, Costantino JP, Wolmark N, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164-72. doi:10.1016/S0140-6736(13)62422-8
  4. Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, Rajan R, Kuerer H, Valero V, et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol. 2007;25(28):4414-22. doi:10.1200/JCO.2007.10.6823
  5. Yau C, Osdoit M, van der Noordaa M, Shad S, Wei J, de Croze D, et al. Residual cancer burden after neoadjuvant chemotherapy and long-term survival outcomes in breast cancer: a multicentre pooled analysis of 5161 patients. Lancet Oncol. 2022;23(1):149-60. doi:10.1016/S1470-2045(21)00589-1
  6. Cserni G, Brogi E, Cody HS, Deb R, Farshid G, O'Toole S, et al. Reporting of surgically removed lymph nodes for breast tumors: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting. Arch Pathol Lab Med. 2022;146(11):1308-18. doi:10.5858/arpa.2022-0060-RA
  7. Thomas JS, Julian HS, Green RV, Cameron DA, Dixon MJ. Histopathology of breast carcinoma following neoadjuvant systemic therapy: a common association between letrozole therapy and central scarring. Histopathology. 2007;51(2):219-26. doi:10.1111/j.1365-2559.2007.02752.x
  8. Rabban JT, Glidden D, Kwan ML, Chen YY. Pure and predominantly pure intralymphatic breast carcinoma after neoadjuvant chemotherapy: an unusual and adverse pattern of residual disease. Am J Surg Pathol. 2009;33(2):256-63. doi:10.1097/PAS.0b013e31817fbdb4
  9. Guilbert MC, Overmoyer B, Lester SC. Pure intralymphatic invasion in the absence of stromal invasion after neoadjuvant therapy: a rare pattern of residual breast carcinoma. Am J Surg Pathol. 2018;42(5):679-86. doi:10.1097/PAS.0000000000001029
  10. Zombori T, Ferenczi Á, Sejben A, Almási S, Szelestei V, Kószó R, et al. The prognostic value of histological grade determined after neoadjuvant chemotherapy of breast cancer. Pathol Res Pract. 2024;265:155732. doi:10.1016/j.prp.2024.155732
  11. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-28. doi:10.1056/NEJMoa1814017
  12. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, Im YH, Lee ES, Yokota I, et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-59. doi:10.1056/NEJMoa1612645
  13. Chen HL, Huang FB, Chen Q, Deng YC. Impact of estrogen receptor expression level on response to neoadjuvant chemotherapy and prognosis in HER2-negative breast cancers. BMC Cancer. 2023;23(1):841. doi:10.1186/s12885-023-11368-2
  14. Swarnkar PK, Tayeh S, Michell MJ, Mokbel K. The evolving role of marked lymph node biopsy (MLNB) and targeted axillary dissection (TAD) after neoadjuvant chemotherapy (NACT) for node-positive breast cancer: systematic review and pooled analysis. Cancers (Basel). 2021;13(7):1539. doi:10.3390/cancers13071539

Manual de patologia mamária · Dr. Roberto Falzoni · Capítulo 18.