Carcinoma triplo-negativo e basal · Manual de patologia mamária

~85%

dos carcinomas RE−/HER2− são basal-like por expressão gênica¹

HR 2,0

para morte no triplo-negativo comparado aos demais, mesmo dentro do mesmo estádio II⁶

80%

dos basal-like têm mutação de TP53, majoritariamente truncante¹²

15.1Triplo-negativo e basal-like: termos diferentes

Triplo-negativo

Definição imuno-histoquímica: RE < 1%, RP < 1% e HER2 negativo pelas diretrizes ASCO/CAP¹³.
Termo operacional, útil para decisão terapêutica, que reúne entidades diferentes⁸.
Inclui basal-like, mas também normal-like, tumores com receptor de androgênio e tipos especiais de baixo grau^1,8.

Basal-like

Definição por expressão gênica (PAM50 ou genes intrínsecos).
Aproximação imuno-histoquímica de Nielsen: RE−, HER2−, CK5/6+ e/ou EGFR+, com sensibilidade de 76% e especificidade de 100%⁴.
CK5 parece o melhor marcador isolado; CK14, CK17 e EGFR também ajudam³.

Sobreposição entre triplo-negativo e basal-like

Proporções em estudos de expressão gênica e imuno-histoquímica.

Rakha et al., 2008¹; Lerma et al., 2009³; Nielsen et al., 2004⁴.

Equiparar os dois grupos pode enganar

Triplo-negativos e basal-like compartilham muitas características moleculares e morfológicas, mas não são a mesma coisa². Cerca de 1 em cada 5 casos é discordante: há basal-like que expressam RE ou HER2 em níveis baixos, e triplo-negativos que não são basal-like^3,1.

15.2Morfologia e imunofenótipo

Morfologia do carcinoma basal-like

23 tumores basal-like definidos por microarranjo.

Livasy et al., 2006⁵.

Imunofenótipo do carcinoma basal-like

18 tumores basal-like; todos RE− e HER2−.

Livasy et al., 2006⁵.

Na lâmina

Mitoses muito numerosas, necrose central geográfica, borda expansiva e infiltrado linfocitário são os achados mais associados ao basal-like⁵.
Marcadores mioepiteliais (actina, p63, CD10) são pouco frequentes, ao contrário das queratinas basais e da vimentina⁵.
Carcinomas metaplásicos e medulares (atualmente tipo não especial com padrão medular) concentram-se neste grupo (capítulo 6)¹⁵.
Associação com mutação germinativa de BRCA1¹.

15.3Prognóstico

Triplo-negativo tem pior sobrevida em todos os estádios

Razão de riscos para sobrevida global, triplo-negativo vs. demais, ajustada para idade, raça, grau, cirurgia e radioterapia.

Li et al., 2017⁶; 158.358 pacientes do SEER, validado em 2.049 pacientes de uma instituição.

Queratinas basais e EGFR

Expressão de queratinas basais e de EGFR associou-se a menor sobrevida específica em 930 pacientes com 17,4 anos de seguimento médio⁴.

Fatores a relatar

Tamanho, linfonodos e tipo histológico mantêm valor. Os TILs são o principal fator prognóstico adicional no triplo-negativo e são tratados no capítulo 16. A resposta à neoadjuvância (pCR, RCB) é especialmente informativa neste grupo (capítulo 18).

15.4Subtipos moleculares de Lehmann

A análise de 587 triplo-negativos de 21 bases de dados identificou seis subtipos estáveis e um grupo instável, cada um com vias biológicas e sensibilidade a fármacos diferentes em linhagens celulares⁷.

Subtipo	Biologia dominante	Sensibilidade em modelos
Basal-like 1 (BL1)	Ciclo celular, resposta a dano de DNA	Cisplatina
Basal-like 2 (BL2)	Fatores de crescimento, glicólise	Cisplatina
Imunomodulador (IM)	Genes de células imunes e de sinalização imune	—
Mesenquimal (M)	Transição epitélio-mesênquima, motilidade	Inibidor de PI3K/mTOR, dasatinibe
Mesenquimal stem-like (MSL)	Como M, com baixa proliferação	Inibidor de PI3K/mTOR, dasatinibe
Luminal com receptor de androgênio (LAR)	Sinalização de receptor de androgênio	Bicalutamida (antiandrogênio)

Lehmann et al., 2011⁷. Na prática, o subtipo IM reflete genes de células imunes e o LAR corresponde à expressão de receptor de androgênio; a classificação completa não é feita na rotina.

15.5Triplo-negativos de baixo grau

Dois grupos de lesões triplo-negativas de baixo grau têm comportamento indolente: a família de neoplasias triplo-negativas de baixo grau, com a genômica complexa do triplo-negativo usual, e os tumores de tipo glândula salivar, sem as alterações moleculares do triplo-negativo convencional e definidos por fusões ou mutações específicas⁸. Muitas dessas pacientes não se beneficiam de quimioterapia sistêmica⁹.

Entidade	Pistas morfológicas e imuno-histoquímicas	Alteração molecular
Carcinoma adenoide cístico clássico	Padrão cribriforme, tubular e sólido; dupla população; CD117 e MYB difusos (65–100%)	MYB-NFIB, rearranjo de MYBL1 ou amplificação de MYB¹⁰
Carcinoma secretor	Crescimento microcístico, secreção eosinofílica, citoplasma granular ou vacuolado	ETV6-NTRK3¹⁰
Carcinoma de células altas com polaridade invertida	Núcleos afastados da membrana basal, padrão papilífero sólido	Mutação hotspot de IDH2 e PIK3CA¹⁰
Carcinoma mucoepidermoide de baixo grau	Células mucosas, intermediárias e epidermoides	CRTC1-MAML2 nos poucos casos estudados⁹
Carcinoma de células acinares	Grânulos zimogênicos, lisozima e amilase	Sem perfil específico; semelhante ao triplo-negativo¹⁰
Carcinoma adenoescamoso de baixo grau	Glândulas e ninhos escamosos em estroma desmoplásico	—
Carcinoma metaplásico tipo fibromatose	Células fusiformes brandas; queratinas e p63 focais	—
Adenomioepitelioma RE−	Dupla população epitelial e mioepitelial	HRAS Q61 e genes da via PI3K¹⁰

Na prática

Antes de liberar um “carcinoma triplo-negativo de alto risco”, confirmar o grau e excluir um tipo especial de baixo grau. O MYB, o NTRK pan (para ETV6-NTRK3) e o teste de IDH2 ajudam na confirmação. Tipos puros e de baixo grau devem ser nomeados no laudo, porque mudam a indicação de quimioterapia^9,10.

15.6Receptor de androgênio e RE baixo

Receptor de androgênio

Expresso em 20–50% dos triplo-negativos¹¹.
Marca o subtipo LAR e o carcinoma com diferenciação apócrina⁷.
Alvo de terapias antiandrogênicas em estudo; não há ponto de corte padronizado para a imuno-histoquímica¹¹.

RE baixo positivo (1–10%)

Relatar como “RE baixo positivo”, com comentário, e não como negativo¹³.
Responde à quimioterapia e tem prognóstico semelhantes aos dos RE-negativos¹⁴.
Muitos são basal-like por expressão gênica (capítulo 12).

15.7Roteiro do laudo

Dados para laudo anatomopatológico · Carcinoma triplo-negativo

Baseado nas diretrizes ASCO/CAP¹³, na OMS¹⁵ e no grupo europeu de patologia mamária⁹.

Tipo histológico essencial	Nomear tipos especiais (adenoide cístico, secretor, células altas, metaplásico) e o padrão medular.
Grau de Nottingham essencial	Separa os triplo-negativos de baixo grau do grupo usual.
RE e RP essencial	Porcentagem; RE 1–10% relatado como baixo positivo, com comentário.
HER2 essencial	Escore 0, 1+, 2+; distinguir 0 de 1+ (HER2-baixo) e ultrabaixo. Capítulo 13.
TILs estromais recomendado	Porcentagem pelo método do grupo internacional. Capítulo 16.
PD-L1 quando solicitado	Clone e escore validados para o fármaco. Capítulo 16.
Marcadores basais (CK5/6, EGFR) opcional	Não são necessários para a definição de triplo-negativo.
Receptor de androgênio opcional	Porcentagem; sem ponto de corte padronizado.
Testes moleculares de tipo especial quando indicado	MYB, NTRK, IDH2, conforme a morfologia.

Referências

Rakha EA, Reis-Filho JS, Ellis IO. Basal-like breast cancer: a critical review. J Clin Oncol. 2008;26(15):2568-81. doi:10.1200/JCO.2007.13.1748
Rakha EA, Ellis IO. Triple-negative/basal-like breast cancer: review. Pathology. 2009;41(1):40-7.
Lerma E, Barnadas A, Prat J. Triple negative breast carcinomas: similarities and differences with basal like carcinomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2009;17(6):483-94.
Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res. 2004;10(16):5367-74.
Livasy CA, Karaca G, Nanda R, Tretiakova MS, Olopade OI, Moore DT, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol. 2006;19(2):264-71. doi:10.1038/modpathol.3800528
Li X, Yang J, Peng L, Sahin AA, Huo L, Ward KC, et al. Triple-negative breast cancer has worse overall survival and cause-specific survival than non-triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;161(2):279-87. doi:10.1007/s10549-016-4059-6
Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, Sanders ME, Chakravarthy AB, Shyr Y, et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest. 2011;121(7):2750-67. doi:10.1172/JCI45014
Geyer FC, Pareja F, Weigelt B, Rakha E, Ellis IO, Schnitt SJ, et al. The spectrum of triple-negative breast disease: high- and low-grade lesions. Am J Pathol. 2017;187(10):2139-51. doi:10.1016/j.ajpath.2017.03.016
Cserni G, Quinn CM, Foschini MP, Bianchi S, Callagy G, Chmielik E, et al. Triple-negative breast cancer histological subtypes with a favourable prognosis. Cancers (Basel). 2021;13(22):5694. doi:10.3390/cancers13225694
Cima L, Kaya H, Marchiò C, Nishimura R, Wen HY, Fabbri VP, et al. Triple-negative breast carcinomas of low malignant potential: review on diagnostic criteria and differential diagnoses. Virchows Arch. 2022;480(1):109-26. doi:10.1007/s00428-021-03174-7
Srivastava TP, Dhar R, Karmakar S. Looking beyond the ER, PR, and HER2: what's new in the ARsenal for combating breast cancer? Reprod Biol Endocrinol. 2025;23(1):9. doi:10.1186/s12958-024-01338-z
Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61-70. doi:10.1038/nature11412
Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, McKernin SE, Carey LA, Fitzgibbons PL, et al. Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update. J Clin Oncol. 2020;38(12):1346-66. doi:10.1200/JCO.19.02309
Chen HL, Huang FB, Chen Q, Deng YC. Impact of estrogen receptor expression level on response to neoadjuvant chemotherapy and prognosis in HER2-negative breast cancers. BMC Cancer. 2023;23(1):841. doi:10.1186/s12885-023-11368-2
WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast tumours. 6th ed. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2025. (WHO classification of tumours series).

Manual de patologia mamária · Dr. Roberto Falzoni · Capítulo 15.